Quand vous achetez un médicament générique, vous vous attendez à ce qu’il fonctionne exactement comme le médicament de marque. Mais comment les autorités sanitaires savent-elles que c’est vraiment le cas ? La réponse se trouve dans les profils de dissolution. Ce ne sont pas de simples courbes sur un graphique - ce sont des preuves scientifiques que le générique libère le même principe actif, au même rythme, dans les mêmes conditions que le produit d’origine.
Qu’est-ce qu’un profil de dissolution ?
Le profil de dissolution mesure la vitesse à laquelle un médicament solide - comme un comprimé ou une gélule - libère son principe actif dans un liquide simulé, qui imite les conditions de l’estomac ou de l’intestin. On utilise des appareils appelés appareils USP 1 (panier) ou USP 2 (palettes), qui tournent à 50 à 100 tours par minute, à 37°C, dans des milieux de dissolution de pH différents (1.2, 4.5, 6.8) selon la nature du médicament.
Pour chaque produit - générique et de marque - on teste 12 unités individuelles. On prend des mesures à plusieurs moments : toutes les 5 à 15 minutes, jusqu’à ce qu’au moins 85 % du médicament soit dissous. Ce n’est pas une simple mesure finale. C’est une courbe complète, point par point, qui montre comment la libération évolue dans le temps.
Les deux outils clés : f1 et f2
On ne compare pas les profils à l’œil nu. On utilise deux facteurs statistiques : f1 et f2.
- f1 est le facteur de différence. Il mesure l’écart absolu entre les deux profils. Une valeur entre 0 et 15 est acceptée. Plus elle est basse, plus les profils sont similaires.
- f2 est le facteur de similarité. C’est le plus utilisé. Il donne un score entre 0 et 100. Une valeur de 100 signifie que les deux profils sont identiques. Entre 50 et 100, les profils sont considérés comme similaires - et donc bioéquivalents - pour les médicaments à libération immédiate.
Par exemple, si un générique et un médicament de marque atteignent tous deux 80 % de dissolution à 30 minutes, et que leurs courbes se superposent presque parfaitement, leur f2 sera probablement de 85. C’est bon. Mais si l’un libère 90 % en 10 minutes et l’autre 70 % en 30 minutes, même si les deux atteignent 85 % à la fin, le f2 peut tomber à 42. Et là, le générique est rejeté.
Pourquoi la similarité de dissolution signifie bioéquivalence
La règle de base est simple : si deux médicaments libèrent leur principe actif de la même manière dans le corps, ils auront la même efficacité et le même risque d’effets secondaires. C’est pourquoi les agences comme la FDA, l’EMA ou l’OMS acceptent les profils de dissolution comme substitut aux études de bioéquivalence chez l’humain - quand les conditions sont réunies.
Ces études humaines sont chères et longues : elles coûtent jusqu’à 2 millions de dollars et prennent 12 à 18 mois. Les comparaisons de dissolution, elles, coûtent 60 % moins cher et permettent d’accélérer l’approbation d’un générique de 12 à 18 mois. C’est pourquoi plus de 78 % des demandes de génériques soumises à la FDA en 2022-2023 incluaient une comparaison de dissolution.
Les limites du f2 - et ce que les experts disent
Le f2 est largement utilisé - 92 % des soumissions à la FDA l’emploient. Mais il a des failles.
Il ne voit pas la séquence. Deux profils peuvent avoir le même f2, mais l’un libère tout en 10 minutes, l’autre en 30. Le premier pourrait provoquer une montée trop rapide du médicament dans le sang, le second une absorption lente. Le f2 ne le détecte pas.
Dr. Diane Bunick, de l’Université du Connecticut, l’a dit clairement : « Le f2 ne tient pas compte du mécanisme de libération. »
De plus, pour les médicaments très solubles, la variabilité naturelle des tests peut fausser les résultats. Un scientifique de Pfizer a rapporté sur un forum professionnel que son générique avait un f2 de 49,8 - juste en dessous de la limite - malgré une bioéquivalence prouvée chez l’humain. Il a fallu réinventer la formule pour passer la barre, alors que le médicament fonctionnait parfaitement.
Les autorités le savent. L’EMA a noté que 18 % des produits avec un f2 entre 48 et 50 ont quand même montré une efficacité thérapeutique équivalente dans des études cliniques. C’est pourquoi les experts recommandent désormais une approche « basée sur le risque » : plus le médicament est critique (à indice thérapeutique étroit, comme la warfarine ou la levothyroxine), plus les exigences doivent être strictes. La FDA propose désormais un f2 ≥ 65 pour ces médicaments, contre 50 pour les autres.
Les méthodes alternatives - quand le f2 ne suffit pas
Pour les cas difficiles - produits très variables, faibles doses, ou formulations complexes - on utilise d’autres outils.
- Bootstrapping f2 : on simule 1 000 à 10 000 fois les tests pour estimer la confiance dans le f2. Cela réduit les faux négatifs.
- Distance de Mahalanobis (MDT) : elle prend en compte la variabilité de chaque point de temps. Elle est plus précise que le f2 bootstrapping dans 94 % des cas, selon une étude de l’Université du Maryland. Mais elle nécessite un logiciel spécialisé.
- Aire sous la courbe (AUC) : on calcule la surface totale sous la courbe de dissolution. Si l’AUC du générique est entre 80 % et 125 % de celle du produit de marque, et que le f2 est ≥ 50, la prédiction de bioéquivalence devient 23 % plus fiable.
Les laboratoires de qualité qui réussissent le mieux combinent ces méthodes. Un cas récent chez Teva a montré qu’un générique d’amlodipine a été approuvé avec un f2 de 63,2 - après avoir réglé précisément l’alignement des palettes dans l’appareil. Résultat : 1,2 million de dollars économisés sur une étude humaine.
Les conditions idéales pour un bon test
Un mauvais test donne un mauvais résultat - même si le médicament est parfait.
Pour que la comparaison soit valable, il faut :
- Des appareils parfaitement calibrés : concentricité du récipient à ±0,5 mm, oscillation de l’axe à moins de 1 mm, température stable à ±0,3°C.
- Des milieux de dissolution adaptés : pH 1.2 pour l’estomac, 6.8 pour l’intestin. Pour les médicaments mal solubles, on ajoute des tensioactifs.
- Un volume de liquide suffisant : au moins 3 fois la capacité de dissolution du médicament pour éviter la saturation.
- Une méthode discriminante : on doit pouvoir détecter une différence si on modifie légèrement la formule - par exemple, en sur-comprimant ou en vieillissant le produit.
Le développement d’une méthode de dissolution fiable prend 8 à 12 semaines. C’est un travail de chimiste, d’ingénieur et de statisticien combiné.
Le futur : la dissolution biorelevante et l’IA
Les nouvelles générations de tests utilisent des milieux qui imitent vraiment le contenu de l’estomac - avec des enzymes, des acides biliaires, des lipides. C’est ce qu’on appelle la « dissolution biorelevante ». La FDA et l’EMA prévoient de l’exiger pour certains médicaments d’ici 2026.
Des entreprises comme Pfizer et Novartis testent déjà l’intelligence artificielle pour prédire la bioéquivalence à partir des profils de dissolution. 37 % des 20 plus grandes entreprises pharmaceutiques utilisent ou testent ces outils. L’IA apprend à reconnaître les patterns que l’œil humain ou les formules classiques ne voient pas.
Conclusion : ce que vous devez retenir
Un profil de dissolution n’est pas une simple exigence bureaucratique. C’est la clé qui permet aux génériques d’être sûrs, efficaces et abordables. Le f2 ≥ 50 est le seuil minimum, mais il ne suffit pas toujours. Les vrais experts combinent plusieurs méthodes, vérifient la méthode de test, et comprennent que la similarité n’est pas une question de chiffre, mais de mécanisme.
Quand vous prenez un générique, vous pouvez avoir confiance - parce que des scientifiques ont passé des mois à comparer ces courbes, à calibrer des appareils, à prouver que ce comprimé blanc ne ressemble pas seulement au médicament de marque - il agit comme lui.
Qu’est-ce qu’un bon f2 pour un générique ?
Un f2 entre 50 et 100 est accepté pour les médicaments à libération immédiate. Pour les médicaments à indice thérapeutique étroit - comme la warfarine ou la levothyroxine - la FDA recommande désormais un f2 ≥ 65. Le f2 seul ne suffit pas : il doit être accompagné d’une méthode de dissolution discriminante et d’une validation par d’autres critères comme l’AUC.
Pourquoi un générique peut-il avoir un f2 inférieur à 50 mais être bioéquivalent ?
Le f2 est une mesure statistique, pas une mesure biologique. Il peut échouer si la variabilité des tests est élevée - par exemple avec des doses très faibles ou des excipients très solubles. Des études cliniques ont montré que 18 % des produits avec un f2 entre 48 et 50 ont eu une efficacité thérapeutique identique à celle du produit de marque. Dans ces cas, les autorités peuvent accepter le générique en se basant sur d’autres données - mais ce n’est pas la norme.
Les génériques utilisent-ils les mêmes appareils que les laboratoires de marque ?
Oui. Les tests doivent être réalisés selon les normes USP <711>, avec les mêmes appareils (panier ou palette), les mêmes vitesses, les mêmes températures et les mêmes milieux de dissolution. La différence ne vient pas de l’équipement, mais de la précision du réglage, de la calibration et de la méthode de développement. Un laboratoire bien formé peut obtenir des résultats aussi fiables qu’un laboratoire de marque.
Quels médicaments ne peuvent pas bénéficier d’un biowaiver par dissolution ?
Les médicaments de classe BCS II et IV - c’est-à-dire mal solubles ou mal absorbés - ne peuvent généralement pas obtenir de biowaiver par dissolution seule. Leur absorption dépend trop de facteurs physiologiques (comme la présence de graisses ou le pH intestinal) pour être prédite par un test en laboratoire. Pour eux, une étude de bioéquivalence chez l’humain reste obligatoire. Seuls les BCS I (très solubles, très absorbés) et certains BCS III (très solubles, peu absorbés) sont éligibles.
Pourquoi la dissolution est-elle plus importante que la pureté chimique ?
La pureté chimique dit seulement que le médicament contient la bonne molécule. Mais la dissolution dit comment cette molécule est libérée. Deux comprimés peuvent avoir 99,9 % de principe actif pur, mais si l’un libère son contenu en 5 minutes et l’autre en 45 minutes, ils auront des effets très différents dans le corps. C’est pourquoi la dissolution est un indicateur bien plus pertinent que la simple analyse chimique.
Ecrit par Gaëlle Veyrat
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