Les infections fongiques ne sont pas seulement des démangeaisons sur la peau. Elles peuvent tuer. Dans les hôpitaux, les patients immunodéprimés, ceux qui ont subi une chimiothérapie ou un transplant d’organe, sont exposés à des champignons qui se transforment en menaces mortelles. Et pour les combattre, on compte sur deux grandes familles de médicaments : les azoles et les échinocandines. Mais choisir entre eux, ce n’est pas une simple question d’efficacité. C’est une question de sécurité, de coûts, et parfois de survie.
Comment les azoles détruisent les champignons
Les azoles, comme la fluconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, agissent comme des saboteurs internes. Ils bloquent une enzyme essentielle chez les champignons : la lanostérol 14-alpha-déméthylase. Sans cette enzyme, le champignon ne peut pas fabriquer d’ergostérol, un composant clé de sa membrane cellulaire. Résultat : la membrane devient poreuse, instable, et la cellule meurt. C’est un mécanisme précis, presque chirurgical.
La fluconazole est la plus connue. Elle se prend en comprimé, passe facilement dans le sang, et atteint même le liquide céphalorachidien à 60-80 % de sa concentration sanguine. C’est pourquoi elle est souvent la première ligne contre la candidose invasive chez les patients stables. Mais elle a un revers : elle interfère avec des dizaines de médicaments. Elle bloque les enzymes du foie (CYP3A4, CYP2C9) qui dégradent d’autres substances. Un patient sous fluconazole qui prend un anticoagulant comme le warfarine risque une hémorragie. Un patient sous voriconazole qui prend du phénytoïne pour l’épilepsie peut voir son taux de phénytoïne doubler en 48 heures - ce qui peut provoquer des convulsions ou une toxicité neurologique.
En 2022, une analyse a recensé 597 interactions médicamenteuses graves avec les azoles. Et ce n’est pas tout. Le foie en prend un coup. L’agence américaine des médicaments (FDA) exige un suivi hebdomadaire des enzymes hépatiques chez tout patient sous azole. Si les taux d’ALT ou d’AST dépassent cinq fois la norme, il faut arrêter le traitement. Entre 2018 et 2022, plus de 1 800 cas d’atteinte hépatique sévère liés aux azoles ont été signalés aux États-Unis. Et le ketoconazole ? Il a été retiré du marché en 2013 parce qu’il endommageait le foie 228 fois plus que les autres traitements.
Les échinocandines : une arme intraveineuse mais plus sûre
Les échinocandines - caspofungin, micafungin, anidulafungin - ne touchent pas la membrane. Elles attaquent la paroi cellulaire. Elles bloquent la synthèse du bêta-(1,3)-D-glucane, un composant rigide que les champignons utilisent comme armure. Sans cette armure, la cellule éclate sous la pression interne. C’est une stratégie radicale, mais très ciblée : les cellules humaines n’ont pas de paroi en glucane. Donc, moins de toxicité pour l’homme.
Le gros inconvénient ? Elles ne peuvent pas être prises par la bouche. Elles doivent être administrées par perfusion intraveineuse. Cela limite leur usage aux hôpitaux. Mais pour les patients en état critique, ce n’est pas un problème - c’est une sécurité. Les directives de la Société américaine des maladies infectieuses (IDSA) recommandent les échinocandines comme traitement de première intention pour la candidose invasive chez les patients en choc septique. Pourquoi ? Parce que le risque d’insuffisance rénale est 8 fois plus faible qu’avec les azoles. Et le risque d’atteinte hépatique ? 4,7 % contre 12,3 %.
Le coût est plus élevé. Un traitement de 7 jours de caspofungin coûte environ 1 250 $, contre 150 $ pour la fluconazole. Mais dans une unité de soins intensifs, le prix ne doit pas être le seul critère. Un patient qui évite une insuffisance rénale ou une hépatite toxique réduit son séjour hospitalier, ses complications, et ses coûts globaux. En 2023, les échinocandines représentaient 28,7 % du marché mondial des antifongiques - et cette part augmente chaque année.
Les différences clés : un tableau pour choisir
| Caractéristique | Azoles | Échinocandines |
|---|---|---|
| Voie d’administration | Orale et intraveineuse | Exclusivement intraveineuse |
| Principaux médicaments | Fluconazole, voriconazole, posaconazole | Caspofungin, micafungin, anidulafungin |
| Mécanisme d’action | Inhibition de la synthèse de l’ergostérol | Inhibition de la synthèse du bêta-glucane |
| Effets secondaires majeurs | Hépatotoxicité, interactions médicamenteuses, troubles visuels (voriconazole) | Réactions à l’infusion, coûts élevés |
| Penetration dans le LCR | 60-80 % (fluconazole) | <5 % |
| Interactions médicamenteuses graves | 597 | 178 |
| Surveillance requise | Tests hépatiques hebdomadaires, dosage plasmatique (voriconazole, posaconazole) | Surveillance rénale, ajustement en cas d’insuffisance hépatique sévère |
Quand privilégier l’un ou l’autre ?
Si un patient a une candidose modérée, sans choc, et qu’il peut prendre un comprimé, la fluconazole reste le choix standard. Elle est efficace, bon marché, et bien tolérée - à condition de surveiller le foie.
Si le patient est en soins intensifs, en choc septique, ou a déjà eu une insuffisance rénale, les échinocandines deviennent la première option. Même si elles doivent être administrées en perfusion, elles protègent les reins et réduisent les risques d’effets secondaires graves.
Pour l’aspergillose invasive, le voriconazole est encore la référence. Il a montré une réduction de 20,9 % du taux de mortalité par rapport à l’amphotéricine B. Mais il a un effet secondaire étrange : 38 % des patients voient flou, voient des lumières ou des couleurs changeantes. Ce n’est pas une intoxication - c’est un effet direct sur les récepteurs rétiniens. Cela disparaît en quelques heures après l’arrêt du traitement. Les patients doivent être prévenus. Sinon, ils croient avoir un problème neurologique.
Les risques cachés : grossesse, résistance, et interactions
Les azoles sont classés Catégorie D en grossesse : ils ont prouvé qu’ils pouvaient causer des malformations fœtales. Si une femme enceinte a une infection fongique systémique, on doit peser le risque de la maladie contre le risque du médicament. Les échinocandines sont Catégorie C : les données sont limitées, mais elles semblent moins dangereuses. Cela change la donne.
Et puis il y a la résistance. En 2012, 1,8 % des champignons Aspergillus fumigatus étaient résistants aux azoles. En 2022, ce taux a grimpé à 8,4 %. Pourquoi ? Parce que les agriculteurs utilisent des fongicides azolés dans les champs. Ces mêmes molécules, en petite dose, dans l’environnement, entraînent la sélection de souches résistantes. Et maintenant, ces champignons résistants peuvent infecter les patients. C’est une bombe à retardement.
Le posaconazole, souvent utilisé pour prévenir les infections chez les patients transplantés, peut aussi allonger l’intervalle QT du cœur. En 2023, 37 cas ont été rapportés chez des patients qui prenaient aussi des antibiotiques comme l’érythromycine. Résultat : des arythmies potentiellement mortelles. Un électrocardiogramme de base est maintenant obligatoire avant de commencer ce traitement.
Le futur : de nouveaux médicaments, de nouvelles espérances
Les chercheurs ne restent pas les bras croisés. En mars 2023, la FDA a approuvé le rezafungin, une nouvelle échinocandine qui se fait une seule injection par semaine - une révolution pour les patients hospitalisés. En juin 2023, l’agence a accordé un statut de thérapie révolutionnaire à l’olorofim, un nouveau médicament qui fonctionne sur des champignons résistants aux azoles. Dans les essais, il a réussi chez 56 % des patients qui n’avaient plus d’autre option.
Et les entreprises pharmaceutiques investissent. AstraZeneca a acheté Fusion Pharmaceuticals pour 3,2 milliards de dollars en 2023, pour développer un nouveau type d’échinocandine. L’objectif ? Des traitements plus efficaces, moins toxiques, et surtout, accessibles dans les pays à faible revenu. Car aujourd’hui, seulement 15 % des pays pauvres ont un accès régulier aux antifongiques de deuxième ligne. Et les morts, elles, ne font pas de distinction.
Que faire en pratique ?
Si vous êtes médecin : commencez par identifier la gravité de l’infection. Si c’est une candidose chez un patient stable, la fluconazole est encore une excellente option. Mais si le patient est malade, en soins intensifs, ou a des antécédents de problèmes hépatiques ou rénaux, choisissez l’échinocandine. Vérifiez toujours les interactions médicamenteuses. Utilisez un logiciel de contrôle des interactions - ou mieux, consultez un pharmacien.
Si vous êtes patient : ne prenez pas un antifongique sans suivi. Si vous avez une infection chronique, demandez un dosage plasmatique pour la voriconazole ou la posaconazole. Ce n’est pas un traitement à la dose unique. Il faut ajuster. Et si vous avez des nausées, des urines foncées, ou des yeux jaunes - arrêtez et appelez votre médecin immédiatement.
Les antifongiques ne sont pas des antibiotiques. Ils sont plus complexes, plus dangereux, et plus précieux. Et dans un monde où les champignons résistent, chaque choix compte.
Quelle est la différence entre azoles et échinocandines en termes de sécurité ?
Les azoles présentent un risque élevé d’atteinte hépatique et d’interactions médicamenteuses graves - plus de 597 cas documentés. Les échinocandines, en revanche, sont beaucoup plus sûres pour le foie et les reins, avec un risque d’insuffisance rénale 8 fois plus faible. Leur principal inconvénient est l’administration intraveineuse et leur coût élevé, mais elles sont préférées chez les patients critiques.
Pourquoi la fluconazole est-elle souvent utilisée en premier ?
La fluconazole est efficace contre la plupart des Candida, facile à prendre par voie orale, bon marché, et pénètre bien dans les tissus, y compris le liquide céphalorachidien. Elle est idéale pour les infections légères à modérées chez les patients stables. Mais elle ne doit pas être utilisée chez les patients en choc septique ou avec des antécédents d’insuffisance hépatique.
Les échinocandines peuvent-elles traiter l’aspergillose ?
Non, les échinocandines ne sont pas efficaces contre l’aspergillose. Elles agissent sur la paroi cellulaire des levures comme Candida, mais pas sur les champignons filamentaires comme Aspergillus. Pour l’aspergillose, le voriconazole reste le traitement de référence, avec un taux de réponse de 52,8 % à 12 semaines.
Pourquoi le voriconazole cause-t-il des troubles visuels ?
Le voriconazole interagit avec les récepteurs de la rétine, ce qui provoque des modifications temporaires de la vision : flou, sensibilité à la lumière, changements de couleur. Ce n’est pas une lésion oculaire permanente. Les symptômes disparaissent généralement quelques heures après l’arrêt du médicament. Les patients doivent être informés à l’avance pour éviter la panique.
Existe-t-il des alternatives aux azoles et échinocandines ?
Oui, mais elles sont limitées. L’amphotéricine B est ancienne, très toxique pour les reins, et utilisée uniquement en cas d’échec. Le rezafungin est une nouvelle échinocandine à action prolongée. L’olorofim, en cours d’essai, est prometteur pour les infections résistantes. Mais pour l’instant, azoles et échinocandines restent les piliers du traitement.
Comment savoir si un antifongique est efficace ?
Pour les azoles comme la voriconazole ou la posaconazole, on mesure la concentration dans le sang (trough level). La voriconazole doit être entre 1 et 5,5 µg/mL, la posaconazole au moins 1 µg/mL pour la prophylaxie, et 2 µg/mL pour le traitement. Si le taux est trop bas, l’infection peut persister. Si trop élevé, le risque de toxicité augmente. Le suivi biologique est obligatoire.
Ecrit par Gaëlle Veyrat
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